药物治疗脂肪肝

肝脏是脂肪代谢的重要场所。当肝脏对脂肪合成能力增加和/或转运入血的能力下降时，脂类物质(主要为三酰甘油)在肝内蓄积过多，超过肝脏重量的5%，或在组织学上50%以上的肝实质脂肪化时，即为脂肪肝。脂肪肝不是一个独立的疾病，而是由多种疾病和原因引起的肝脏脂肪性变。最常见原因为肥胖、酒精中毒、糖尿病；其次为营养失调、药物中毒、妊娠、遗传等。

随着我国人民物质生活的不断改善，我国脂肪肝的发病率逐年升高，已占到平均人口的10%，在肥胖、嗜洒和糖尿病人群中可高达50%～60%，其中约25%的患者发生肝纤维化，1.5%～8.0%的患者发展为肝硬化。因此，脂肪肝的防治对阻止慢性肝病进展和改善预后是十分重要的。

脂肪肝的发病机制 至今尚未明确，下列因素可能起一定的作用。

脂肪代谢异常：①游离脂肪酸输送入肝增多；②肝合成游离脂肪酸或由碳水化合物合成三酰甘油增加；③脂肪酸在肝线粒体b氧化减少；④极低密度脂蛋白合成分泌减少，三酰甘油转运障碍。

激素的影响：雌激素、皮质醇、生长激素、胰高糖素、胰岛素及胰岛素样生长因子等，可能通过改变能量代谢来源而诱发脂肪肝形成。

环境因素：饮食、营养状态、食物污染及肝炎病毒感染(主要是HCV)等因素与脂肪肝及其并发脂肪性肝炎、肝硬化有关。

遗传因素：无论是酒精性或非酒精性，都存在一定的遗传发病因素。ALD是多基因遗传性疾病，乙醇脱氢酶(ADH)、细胞色素P450 2E1(CYP2E1)或称微粒体乙醇氧化系(MEOS)、醛脱氢酶(ALDH)均有遗传多态性，当存在高活性ADH同功酶，高活性CYP2E1或低活性ALDH时，可致乙醛产生率增加而氧化率减退。

氧应激及脂质过氧化损伤：促氧化物增多和抗氧化物减少的氧应激，可致来自分子氧的游离基或反应性氧产生增加，反应性氧与多价不饱和脂肪酸起脂质过氧化反应生成过氧化脂质。

免疫反应：新抗原表达、淋巴细胞表型改变、体液抗体及细胞因子出现与免疫反应有关。

肝筛改变：肝窦内皮细胞层呈筛孔状结构(即肝筛)，其对脂质代谢具有选择性，以维持肝脏结构的正常；肝筛结构和功能的变化可引起脂质代谢障碍导致脂肪肝、肝纤维化和肝硬化。

游离脂肪酸的作用：肝脏脂肪氧化磷酸化和脂肪酸的b氧化受损在脂肪性肝疾患的形成过程中起着关键作用。

缺氧和肝微循环障碍：长期严重的脂肪肝可因肝内代谢严重紊乱或者脂变的肝细胞压迫肝窦，引起肝细胞缺血坏死，从而诱发肝纤维化肝硬化。酒精性和非酒精性脂肪肝发生肝硬化的进程和机率不同，可能与两者引起肝微循环障碍及缺氧的程度不同有关。

脂肪肝的药物治疗

治疗脂肪肝的药物很多，主要分为：降脂性药物、护肝去脂药和中医中药。但需说明的是，目前脂肪肝的治疗仍以去除病因，积极治疗原发病和坚持合理饮食制度为主，药物仅起辅助治疗作用，应根据脂肪肝的病因和病情合理选用。

降脂性药物：

氯贝特类 包括氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特等。具有降低血浆三酰甘油和抑制其合成、抑制肝胆固醇的合成，同时尚可降低低密度脂蛋白和血尿酸。因此，最适合于血浆三酰甘油明显增高和糖尿病伴高脂血症的患者。近年来开发的微粒化非诺贝特使吸收率增加30%，并且降低了血浆内活性成分的变异性，吸收均匀，血药浓度稳定，因此被认为是最优秀的第三代苯氧芳酸类制剂。

常用口服量为200mg，qd，2～3月为一疗程。本品安全可靠，短期(<12月)和长期(6月～6年)应用总不良反应发生率分别为6.3%和11.3%，主要表现为上腹部不适、饱胀烧灼感、食欲下降或轻度腹泻等。

胆碱、蛋氨酸 胆碱为构成卵磷脂的成分之一，参与体内甲基移换作用及脂蛋白代谢，不仅能去脂，而且对肝中脂肪酸的氧化也起重要作用。蛋氨酸是一种必需氨基酸，在体内提供甲基合成胆碱，可影响机体的磷脂代谢及维持生物膜结构和功能完整性。据研究，大鼠饮食中缺乏胆碱或蛋氨酸均可发生脂肪肝和肝纤维化，而补充胆碱及蛋氨酸可防止或减轻胆碱缺乏性和酒精性肝损伤的发生，使肝脏病理学改变逆转。

二者常配伍用于治疗高脂血症。近年来发现，人类胆碱缺乏仅见于恶性营养不良和长期接受静脉高能营养治疗者。因此认为这两种药物仅适用于恶性营养不良和长期接受静脉高营养治疗所致的脂肪肝。常用的制剂有：氯化胆碱，0.3～1.0g/次，po,tid。复方胆碱，每支2ml，qd或bid，肌注。蛋氨酸：每次1～2g，tid。

目前国内市场上常用的东宝肝泰片也属该类药物，其主要成分为：蛋氨酸、重酒石酸胆碱、维生素B12等九种药物。用法为1次3片，每日3次。李俊等[8]用东宝肝泰加脂必安治疗脂肪肝149例，取得肝脏影像学明显改善的良好疗效。

由于慢性肝病患者肝脏S-腺苷甲硫氨酸合成酶和磷脂酰醇胺-N-甲基转移酶的活性下降，血浆蛋氨酸的清除率下降，因此长期或大量口服蛋氨酸治疗，有诱发肝性脑病的危险。故近年来这2类药物已很少应用。

烟酸类 为B族维生素类。烟酸有抑制脂肪组织中脂肪的分解，降低血浆中脂肪酸的水平，从而影响了肝内三酰甘油的合成；烟酸还可阻断儿茶酚胺、促肾上腺皮质激素、糖皮质激素等对脂肪的分解，并抑制3-羟-3-甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶活性，使胆固醇的合成减少。此外，还有较强的周围血管扩张作用。因此该药具有降低血浆三酰甘油、极低密度脂蛋白和胆固醇，调节血脂的作用。

其降低三酰甘油的作用比降低胆固醇的作用更为明显，因此可用于治疗脂肪肝。目前常用的烟酸类降脂药有：维生素E烟酸酯，0.1～0.3g，tid；戊四烟酯，1～2g，tid。尽管目前新一代的烟酸类药物的不良反应比以前明显减少，但由于其降血脂的疗效远不如氯贝特类确切，因此有人主张不用此类药物。

其他降血脂药 HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀可抑制肝Ito细胞的增殖，且可显著改善酒精性脂肪肝患者的肝功能及血脂代谢紊乱，其降脂疗效与患者是否合并HCV感染无关。普伐他汀可显著降低高脂饮食引起的高脂血症和脂肪肝家兔的血脂水平，使肝内的脂肪沉积得到改善。抗氧化剂中的还原型谷胱甘肽、牛磺酸、β胡萝卜素、维生素E等有利于减轻肝脏脂肪沉积所造成的脂质过氧化性损害，防止肝纤维化形成。

对于上述降脂药物在脂肪肝治疗中的地位，目前仍有异议。因为，许多降脂药可能趋使血脂更集中于肝脏进行代谢，反而促进脂质在肝内的蓄积，并损害肝功能。因此，在无明显高脂血症的患者中，不应长期盲目服用降脂药物。