慢性乙肝治疗的“金牌”

提到“慢性乙型肝炎”，很多人都不陌生。中国是慢性乙型肝炎的高流行区，普通人群中的病毒检测阳性率约为9.09%，也就是说，中国大约每10个人中，就有一个人感染过乙肝病毒。在全球3.5亿的慢性乙肝病毒(以下简称HBV)感染者中有1.2亿在中国，占全球的1/3。

面对如此庞大的慢性HBV感染者，以及多个抗病毒治疗药物，明确治疗的目标并选择最有效的武器抗击乙肝对于医生和感染者而言都至关重要。通过大量临床研究结果提示：在慢性乙肝的治疗过程中，表面抗原的清除是目前治疗中公认的最佳的终点，同时，通过合理地应用干扰素完全可以提高慢性乙型肝炎患者表面抗原的清除几率。

表面抗原——慢型乙型肝炎诊断的“关键性指标”

1963年，美国著名科学家Baruch Blumberg博士和Harvey Alter博士首次在澳大利亚土著人血液中发现一种新的抗原性物质Aa(澳大利亚抗原，后改称HBsAg，即乙肝病毒表面抗原)。这成为乙肝病毒被发现的标志性事件。

四年后，Baruch Blumberg博士及他的同事们报道了Aa参与乙肝的形成，明确了这种抗原与乙肝有关。Baruch Blumberg博士也因此获得1976年诺贝尔生理学或医学奖。

乙肝病毒被发现后的近半个世纪以来，尽管医学界围绕乙肝发病机理与治疗仍在进行各种探讨，但对于乙肝的诊断已经达成了共识。

《2005中国慢性乙型肝炎防治指南》将慢性乙型肝炎诊断标准确定为：有乙型肝炎或乙肝表面抗原阳性史超过6个月，现表面抗原和(或)HBV DNA仍为阳性者。这明确了在慢性乙型肝炎的诊断中，表面抗原是一个关键性的指标。

表面抗原定量监测与慢性乙型肝炎预后密切相关

当前，医学界对慢性乙型肝炎的治疗是以“最大限度地长期抑制或消除乙肝病毒，从而减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，并进而减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生，最终改善患者的生活质量和延长患者存活时间”为目标的，为了达成这些远期目标，医学界也筛选了一些相关指标对疾病的发展和预后进行量化，生物化学指标(血清ALT水平)、肝组织活检、病毒学指标(HBV DNA)和免疫学指标(e抗原的血清清除和转换以及表面抗原的血清清除和转换)即成为显示疾病状态并预测转归的重要依据。

但是，在慢性乙肝的进展和治疗中，究竟哪些指标提示的信息最接近疾病的预后呢?

Michael Manns教授通过一项研究生动地引出了这项指标：

这一研究是基于聚乙二醇干扰素α-2a对e抗原阴性慢性乙型肝炎的治疗。

研究表明：聚乙二醇干扰素α-2a治疗e抗原阴性慢性乙型肝炎，治疗48周时表面抗原定量监测<10 IU/ml的患者中，在治疗结束后3年获得表面抗原血清清除率达52%，而在治疗48周时表面抗原定量监测>10 IU/ml的患者在治疗结束后3年其血清清除率仅为2.3%。

聚乙二醇干扰素α-2a治疗e抗原阴性慢性乙型肝炎，在治疗48周时表面抗原降低>2log的患者，在治疗结束后3年获得表面抗原血清清除率为42.3%， 而在治疗48周时降低<2log的患者，在治疗结束后3年获得其血清清除率仅为2.9%。

由此可以看出，虽然HBV DNA定量检测也能反映病毒的抑制情况及病毒水平，但在聚乙二醇干扰素α-2a治疗48周时HBV DNA<400cp/ml和HBV DNA>400cp/ml的患者，其表面抗原的消失率没有统计学差异，因此虽然HBV DNA定量检测提示病毒已得到了抑制，但它不足以导致表面抗原的清除，故不能作为预测指标。

这样，关注的焦点就集中在表面抗原的定量检测上。治疗结束时表面抗原的定量水平以及治疗过程中的下降幅度，与以后清除直接相关，提示表面抗原的定量检测是达到乙肝治疗最高目标的显著预测因素。

表面抗原转阴——慢性乙型肝炎治疗的“金牌”

随着对乙肝基础与临床研究的逐渐深入，当前临床上用于治疗慢性乙型肝炎的抗病毒药物主要有两类：干扰素和核苷类似物。

核苷类似物通过对乙肝病毒DNA水平的抑制，来缓解病毒对肝细胞的损害，减少慢性乙肝相关疾病的发生，是一种强有效的抗病毒治疗药物。在治疗过程中可以检测到病毒滴度的明显下降。

干扰素则在抗病毒的同时，调节宿主免疫，起到抑制和清除病毒的作用。

尽管二者机理不同，但在人类与乙肝抗争的近半个世纪中，就是它们帮助人类获得了乙肝治疗中的一个个胜利。

在2007年美国肝病大会中，专家达成共识，将e抗原转阴同时抗-HBe转阳时称为e抗原血清学转换，此时表示HBV复制水平较低，但此时乙肝病毒仍存在于肝细胞内，根据机体状况的变化仍有可能复发，因此并不能表示乙肝已经治愈。但是，研究资料显示，经干扰素治疗而获得e抗原转阴的患者中，60%可达到表面抗原转阴，从而实现乙肝的临床“治愈”。因此e抗原的血清学转换被称为乙肝治疗中的“银牌”。

那么，乙肝治疗中的“金牌”究竟是什么呢?

国内外专家一致认为，在若干评价乙肝治疗的指标中，只有当表面抗原转阴，甚至出现了表面抗体(即表面抗原血清学转换)时，才表示肝内病毒复制水平极低，新生的肝细胞不再被感染，已经被病毒感染的肝细胞因衰老而逐渐凋亡，经过一段时间，有可能清除肝内病毒，并因而获得慢性乙型肝炎的“痊愈”。

表面抗原的转阴或血清学转换是患者可能达到的最接近治愈的临床结果，应该将表面抗原转阴作为乙肝患者临床治疗最理想的应答标准。如果患者尚未发生肝硬化或肝癌，表面抗原转阴的病人其预后是最好的，因此被称为乙肝治疗中的“金牌”。

有专家对此进行了解释，所谓金牌或者银牌，事实上是一种形象的比喻，其代表的是乙肝治疗的不同阶段，相对而言，表面抗原转阴是更接近于“治愈”的结果。

何种方式可以提升表面抗原转阴几率?

既然表面抗原的清除率与慢性乙型肝炎的预后明确相关，那么临床上可以通过何种方式提升表面抗原转阴的几率呢?Michael Manns教授也指出：干扰素治疗慢性乙肝可提高表面抗原的血清转换率。与Michael Manns教授一样，在向乙肝治疗“金牌”冲刺的过程中，许多专家更看好干扰素，因为除人群中存在极罕见的表面抗原自然清除外，更多的则是通过诸如聚乙二醇干扰素α-2a调节宿主免疫功能而获得的。

其论据是一项筛选了97例在1987-2000年间接受干扰素治疗的e抗原阳性的慢性乙肝患者的研究。这些患者被分成两组，一组为发生e抗原血清学转换且24个月内检测不到HBV DNA的患者，另一组则是没有发生这些情况的患者。

这97例经过干扰素治疗的患者中25例(26%)产生治疗应答，即在治疗结束后24个月和随访期间持续e抗原血清学转换且血清中检测不到HBV DNA。在随后平均随访的11年中，共有28例(29%)的患者发生了表面抗原血清学转换。

进一步的分析发现，获得应答的患者比未获得应答的患者更容易产生表面抗原血清学转换，两组在统计学上呈显著差异(p<0.0001)。97例病例中虽然有5例发生肝癌，但其中没有一例是表面抗原血清转换的患者。

研究提示，经过干扰素治疗获得e抗原血清学转换且24个月内检测不到HBV DNA的患者，由于在得到抗病毒治疗的同时，宿主自身免疫功能也得到了激发，因此在以后的长期随访中更容易出现表面抗原的血清学转换，10年跟踪随访表面抗原的血清学转换率为60%。同时，表面抗原的血清学转换也显著降低了肝癌的发生，给病人带来了更好的预后。

抗病毒药物的选择不应忽视干扰素

近十年来，随着药物研究的发展，核苷类似物作为强有效的抗病毒药物可以在短期内有效抑制病毒复制、降低体内病毒滴度，因此在临床上得到越来越广泛的应用。

面对临床用药的现状，肝病专家指出，根据目前所掌握的循证医学证据，对于年轻、女性或新发的慢性乙肝患者，由于机体免疫力较强，经干扰素治疗后获得表面抗原转阴进而达到临床“治愈”的概率较其他人群高，应该将干扰素治疗作为首选;如果将核苷类似物作为单一首选用药，不仅使这些年轻新发患者失去了通过激发自身免疫提高疗效的机会，而且还可能付出终生服药或治疗耐药的代价，从此掉入乙肝治疗的黑洞。

对此，专家表示：对于我国的乙肝患者，如果没有其他特殊情况，应该首选干扰素治疗。乙肝患者经过聚乙二醇干扰素α-2a的治疗不仅能达到e抗原的血清转换，还能够达到表面抗原的血清学转换，这给我们带来了新的希望。

2007年是干扰素发现50周年，德国著名肝病和免疫专家Michael Manns在国际肝病大会上号召大家：“Heading　for　the　right　destination –HBsAg!”(向着表面抗原挺进!)这是医学界的集结号，也燃起了3.5亿慢性HBV感染者新的希望。

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