肝纤维化的血清学诊断

鉴于肝脏穿刺组织病理检查的局限性，人们一直致力于寻找血清学指标来监测肝纤维化的发展过程和判断抗纤维化的疗效。理想的肝纤维化血清学指标应具备一些条件：

①肝脏特异性高；

②能没定肝脏纤维增生或降解的过程，反映肝脏纤维化的程度及肝脏实质和间质结构的紊乱；

③不被血窦内皮摄取，不经胆道和肾脏排泄；

④测定方法简便易行，敏感性高。

实际上现有的测定血清中细胞外基质成分的试验都不完全符合这些条件，但是经过动物实验和临床病理研究发现了不少对判断肝纤维增生有一定价值的指标。总的来说，在动物实验中这些指标和肝脏中相应的细胞外基质成分及其mRNA水平有较好的相关性；

在临床研究中这些指标和肝组织病理学纤维化程度也有一定的关联，慢性活动性肝病（所谓慢性活动性肝炎和活动性肝硬化）时高于非活动性肝病（慢性迁延性肝炎和非活动性肝硬化）。但是各组之间有较多的重叠，难以凭一次结果作出肯定的诊断；联合应用多项指标和动态测定可能更有助于判断纤维增生和纤维降解的相对强度。下面仅介绍研究较多的几种肝纤维化血清学指标。

·血清Ⅳ型胶原（CⅣ）及Ⅳ胶原羧基端肽（CⅣCP，NCI）和Ⅳ胶原氨基端肽（CⅣNP，7S）

Ⅳ型胶原在合成代谢过程中不需去除端肽而沉积于细胞外基质，故血中Ⅳ型胶原的含量升高可能反映了肝血窦基底膜的更新率（Turnover）加快。基础和临床研究均发现血清Ⅳ型胶原水平和肝纤维化及门脉高压程度密切相关，与肝脏炎症活动关系较小。

血清CⅣCP（NC1）和CⅣNP（7S）亦与肝纤维化程度相关。因为Ⅳ型胶原在肝血窦、增生的胆管和界板周围基底膜沉积，故血中CⅣCP（NC1）和CⅣNP（7S）的升高反映了基底膜的持续重建（Remodeling）过程中的降解。在肝脏纤维化晚期纤维性胶原（Ⅰ、Ⅲ型胶原）增生不活跃时这些指标仍可增高。

·血清Ⅳ型胶原（CⅣ）

Ⅳ型胶原分布于大的胶原纤维之间，现已有测定CⅣ的RIA和ELISA方法。分子层析实验证明血清中的检测到的抗原为CⅣ的降解产物，因而它是一项反映间质胶原降解指标，若和反映间质胶原合成的指标PⅢP联合应用能更好地了解纤维增生和纤维分解的平衡情况。本指标的另一特点是不受人体生长的影响，故也适用于儿童患者。但是肾纤维化和全身结缔组织疾病时血清CⅣ升高也很显著，临床上应注意鉴别。

·血清层连蛋白P1（Lam）

Lam也是基底膜的主要成分，血清Lam水平与肝纤维化程度及门脉-肝静脉压力的Laminin P1 RIA药盒（现由日本公司生产）测定了71例急、慢性肝炎患者的血清Lam，发现慢性活动性肝炎和肝硬化组（3.42±1.13μ/ml，6.58±1.05μ/ml)明显高于慢性迁延性肝炎组（1.23±0.2μ/ml），且在18例慢性肝病患者中有门脉高压者（8.07±3.95μ/ml)高于无门脉高压者（3.63±1.34μ/ml），还发现急性肝炎和原发性肝癌血清LamP1也明显升高。

这些结果和国外学者的报道基本一致。有人认为商品化药盒所采用的抗原至少有7种成分，而肝脏中只有其中的一、二种，故血清中LamP1水平升高幅度较小而在诊断肝纤维化方面不够敏感。现已有采用单克隆双抗体夹心法的新测定方法，其特异性和敏感性更高。

·血清透明质酸（HA）

肝纤维化时血清HA水平升高一方面是由于贮脂细胞对其合成增加，别一方面可能是由于肝血窦毛细血管化（内皮细胞失去HA受体）、肝血窦内皮细胞受损伤（失去代谢HA的能力）导致肝脏对血清中的HA摄取和降解减少所致。

国外学者发现慢性丙型肝炎患者血清HA水平与肝脏纤维化分级呈正相关(r=0.47，P＜0.01)且不受年龄的影响，与肝脏炎症活动指数关系不大；若以90μg/L为界值（Cutt-off），则诊断出2～3级肝纤维化的特异性为92%，敏感性为55%，而且血清HA随肝纤维化加重或治疗好转而相应升高或降低。

国内张鲁榕等首先建立HA的RIA测定方法，在254例肝病患者中发现有慢性活动性肝病者HA升高明显，若以350ng/ml为界值，则诊断肝硬化的敏感性为87.5%。

在晚期肝硬化时，由于肝血窦内皮细胞功能更低下，故血清HA值可能更高，此与血清PⅢP等反映活动性肝脏纤维增生的指标不同。