拉米夫定治疗慢性乙肝的临床和病理研究

[摘要]　

目的：探讨拉米夫定治疗慢性乙型肝炎病人后,病人的血清ＨＢＶ指标和肝组织学的变化。方法：选择20例慢性乙型肝炎病人,口服拉米夫定,100ｍｇ,ｑｄ×1ａ。治疗前后,检测病人血清ＡＬＴ,ＨＢＶ ＤＮＡ,ＨＢｅＡｇ;肝组织活检,作病理检查。结果：治疗后ＡＬＴ降低20例(100%);ＨＢＶ ＤＮＡ阴转18例(90%);肝组织炎症明显减轻17例(85%);治疗前后比较,差异有显著意义(Ｐ<0.05)。

ＨＢｅＡｇ阴转4例(20%);病人肝组织纤维化减轻2例(10%);治疗前后比较,差异无显著意义(Ｐ>0.05)。结论：拉米夫定可以有效减轻慢性乙型肝炎病人的肝组织炎症,改善病人的肝功能,促使病人的血清ＨＢＶ ＤＮＡ阴转,但改善肝组织纤维化和促使ＨＢｅＡｇ阴转效果不明显。

目前,拉米夫定(ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ)作为一种新型药物,被广泛应用于乙型肝炎的治疗中,其降酶和使乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(ＨＢＶ ＤＮＡ)阴转的疗效,临床已经肯定[1]。但是,其是否可以有效减轻慢性乙型肝炎病人的肝组织损伤,还鲜见报道。为了了解拉米夫定是否可以有效减轻慢性乙型肝炎病人的肝组织炎症和纤维化,我们进行了如下研究。

材料与方法临床资料　选择我院住院的20例慢性乙型肝炎[血清ＨＢＶ ＤＮＡ,乙型肝炎病毒ｅ抗原(ＨＢｅＡｇ)阳性,血清丙氨酸转氨酶(ＡＬＴ)>40Ｕ·Ｌ-1,血清胆红素(ＳＢ)<50μｍｏｌ·Ｌ-1,总胆红素(Ｂｉｌ)<85.5μｍｏｌ·Ｌ-1]病人,其中轻度慢性肝炎4例,中度慢性肝炎12例,重度慢性肝炎4例;男性14例,女性6例,年龄33ａ±ｓ4ａ(20～56ａ)。

治疗方法　20例慢性乙型肝炎病人口服拉米夫定,每日1次,每次100ｍｇ,疗程为1ａ。血清ＨＢＶ ＤＮＡ测定　用美国Ｒｏｃｈｅ诊断有限公司生产的ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒＴＭ荧光ＰＣＲ仪和定性ＰＣＲ法(改良ＰＣＲ法)检测病人治疗前后血清ＨＢＶ ＤＮＡ。操作及判断标准严格按试剂盒执行。试剂盒由上海复华生物医学工程有限公司提供。

血清ＡＬＴ测定　抽静脉血用美国ＢＥＣＭＡＮ公司生产的ＣＸ5型全自动生化分析仪检测病人治疗前后血清ＡＬＴ。治疗期间不用降酶(特别是破坏血清中酶结构)药物。血清ＨＢｅＡｇ检测　全部病人测静脉血ＨＢｅＡｇ,采用ＥＬＩＳＡ法检测。试剂盒由深圳华元医学生物工程公司提供。肝组织病理检测　治疗前后以右腋前线第8～9肋间为穿刺点,采用1秒钟肝穿刺活检法,取肝组织,10%甲醛溶液固定,乙醇脱水,常规组织切片,ＨＥ染色,光学显微镜多视野观察。

肝穿刺活检指征：Ｂｉｌ<85.5μｍｏｌ·Ｌ-1;凝血酶原活动度(ＰＴＡ)>60%;Ｂ超或者ＣＴ排除肝脏血管性疾患。诊断标准　临床及病理诊断标准根据1995年5月北京第5次全国传染病寄生虫学术会议修订的诊断标准,Ｇ(1,2,3,4)表示肝组织炎症活动度,Ｓ(1,2,3,4)表示肝组织纤维化程度[中华内科杂志,1995,34(11)：788 790]。

结果　　拉米夫定治疗前后,血清ＡＬＴ值分别为186Ｕ·Ｌ-1±25Ｕ·Ｌ-1和52Ｕ·Ｌ-1±28Ｕ·Ｌ-1,血清ＨＢＶ ＤＮＡ阳性者分别为20例和2例,血清ＨＢｅＡｇ阳性者分别为20例和16例。拉米夫定治疗后,20例(100%)血清ＡＬＴ降低;18例(90%)血清ＨＢＶ ＤＮＡ阴转;17例(85%)病人肝组织内肝细胞变性、坏死、淤胆,汇管区炎症细胞浸润,小胆管上皮细胞变性,界板破坏,虫蚀样、桥形坏死等炎症表现明显减轻;2例(10%)病人肝组织间质纤维化减轻;4例(20%)血清ＨＢｅＡｇ阴转;3例(15%)病人肝组织内炎症表现改变不明显;18例(90%)病人肝组织间质纤维化减轻不明显(表1)。

讨论

本研究显示：拉米夫定可以有效减轻慢性乙型肝炎病人的肝组织炎症;改善病人的肝功能;促使病人的血清ＨＢＶ ＤＮＡ阴转;但其不能有效减轻病人肝组织纤维化和促使其血清ＨＢｅＡｇ阴转。另外,拉米夫定通过抑制ＨＢＶ的逆转录酶和ＤＮＡ聚合酶,可以有效地抑制乙型肝炎病毒的复制,降低慢性乙肝病人血清ＨＢＶ ＤＮＡ的负荷,减轻ＨＢＶ引起的机体免疫反应,从而减轻慢性乙型肝炎病人的肝组织炎症反应和肝细胞损伤,改善病人的肝功能;但拉米夫定不能溶解肝间质中的纤维细胞,只可能通过减轻ＨＢＶ引起的机体的免疫反应,间接延缓肝组织纤维化的进程[2 5],因而它不能有效减轻病人肝组织纤维化。

本研究提示我们：尽管拉米夫定可以有效改善慢性乙型肝炎病人的肝功能、肝组织的坏死 炎症性病变、促使病人的血清ＨＢＶ ＤＮＡ阴转、间接延缓肝组织纤维化的进程,但其不能有效减轻病人肝组织纤维化和促使血清ＨＢｅＡｇ阴转,说明它尚不能完全取代干扰素和抗肝纤维化治疗,所以我们在用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的同时,必须同时加强抗肝纤维化和抗病毒治疗。本研究未设对照组为不足之处。