拉米夫定长期治疗期间的肝脏组织学变化

主要信息

·病人用拉米夫定长期治疗后即使HBeAg未发生血清转换，由于肝脏病变得到改善，病人同样可以受益。

·拉米夫定治疗3年后，大多数病人的肝脏坏死炎症活性降低，纤维化(包括肝硬化)发生逆转。

·出现YMDD变异以后，虽然部分病人的疗效降低，但肝脏纤维化和肝硬化仍有改善。

背景

慢乙肝的进展会导致持续性的肝脏损伤，引起肝脏纤维化，最终形成肝硬化。长期以来一直认为肝脏纤维化和肝硬化是不可逆转的，但是最近用拉米夫定治疗1年的一项3期试验表明，病人的纤维化和肝硬化进展延缓2，并且已有的纤维化可能有所改善。拉米夫定治疗期间的长期组织学资料非常少，但前期的亚洲资料提示：亚洲病人中出现YMDD变异可能会限制病人的组织学受益3,4。

这项3期试验(阶段性研究)中5,6,7，拉米夫定治疗1年期间未能发生HBeAg血清转换的病人符合进入另一项拉米夫定治疗的开放随访研究(NUCAB3017)。这项研究包括2年之后的肝脏活检检查，因此有机会评价拉米夫定长期治疗对肝脏组织学变化的影响。

摘要和要点

研究设计和评价：进入NUCAB3017研究的病人，必须符合下面的条件：在阶段研究中完成1年的拉米夫定治疗，并且治疗1年后HBeAg仍然阳性，抗HBe抗体阴性。这些病人然后每天用100mg拉米夫定治疗，直至HBeAg发生血清学转换，最长疗程可达5年。

报告中的分析包括开始阶段研究以前可评价的肝脏活检资料(治疗前活检资料)，阶段研究(1年)随机化治疗结束后的肝脏活检资料，以及NUCAB3017研究24个月时的肝脏活检资料。用于分析YMDD变异的血清标本也包括1年时的标本，以及参加NUCAB3017研究时、以及NUCAB3017研究中治疗1年和2年的标本。

病例：共179例肝功能代偿性HBeAg阳性的CHB病人参加NUCAB3017研究，分析的时候152例病人完成了24个月的治疗。其中63例有3次肝脏活检的资料，以及3次YMDD检查的血清学标本。这些病人除了在阶段研究中HBeAg未能发生血清转换外，39(62%)病人以前用干扰素治疗失败。多数病人为男性(84%)和白种人(67%)，中位年龄为36岁。多数病人从完成阶段研究到开始NUCAB3017研究有一段间隔时间(中位数4个月，范围0-21个月)。治疗前活检和NUCAB3017研究24个月时的活检的中位间隔时间为3.5年(范围3.2-4.9年)。

坏死炎症变化：多数病人(36/63,57%)阶段研究治疗1年后的HAI坏死炎症评分与治疗前相比改善≥2分或者没有变化(24/63,38%)。此后多数病人(38/63,60%)无进一步的变化，NUCAB3017研究中治疗24个月时部分病人评分改善(12/63,21%)。但是，部分病人(13/63,21%)在NUCAB3017研究期间坏死炎症评分恶化(其中部分病例在阶段研究中评分已有所改善)，而阶段研究中仅3/63(5%)病人的坏死炎症评分恶化。

治疗前与NUCAB3017研究治疗24个月的情况相比，即中位间隔时间3.5年前后的结果相比，仅7/63(11%)病人的组织学检查结果恶化，而35/63 (56%)病人的肝脏组织学改善，21/63 (33%)没有变化。阶段研究结束时到NUCAB3017研究24个月，无YMDD变异HBV的病人中坏死炎症评分恶化的病人比例(3/22,14%)与发生YMDD变异HBV<1年的病人中坏死炎症评分恶化的病人比例(2/9,22%)相似，也与发生YMDD变异HBV1-2年(3/10,30%)和>2年(5/22,23%)的病人中的发生率相似。因此，发生YMDD变异的大多数病人，其肝脏组织学仍然得到改善或保持稳定。

桥状纤维化的变化：共19例病人有治疗前桥状坏死的证据(HAI纤维化评分=3)，NUCAB3017研究中治疗24个月的资料表明：12/19(63%)病人的评分至少改善1分。虽然未出现YMDD变异的病人中评分改善的病人比例最高(5/6,83%)，但出现YMDD变异<1年(1/2)、1-2年(1/2)和>2年(5/9,56%)的病人，评分也有改善。治疗前未发生桥状坏死的34例病人，经过中位时间3.5年后，3例(YMDD变异时间均>2年)进展到桥状纤维化，1例(YMDD变异时间<1年)发展到肝硬化。

肝硬化的改变：共11例病人治疗前有肝硬化证据(HAI纤维化评分=4)。5例治疗1年结束时有改善(HAI纤维化评分≤3)，NUCAB3017研究中治疗24个月时又有3例改善(合计8/11,73%)。肝硬化改善的8例病人在4个YMDD类别中分布均匀 。

其他评价：NUCAB3017研究中治疗24周时，无YMDD变异的病人中血清ALT保持正常的病人比例为16/22(73%)，而发生变异时间<1年的病人中，ALT正常的的比例为6/8(75%)，变异时间1-2年的病人中，ALT正常的比例为2/9(22%)，变异出现时间>2年，ALT正常的病人比例为2/22(9%)。同样，无YMDD变异或者变异时间<1年的病人在治疗过程中HBVDNA浓度中位数远低于YMDD变异时间较长的病人。

点评

本研究中的病人是根据HBeAg血清转换判断用“拉米夫定”治疗1年无效的病人，其中62%曾用干扰素，但治疗失败。所以这些病人可用于研究在没有发生血清转换的情况下，拉米夫定对肝脏组织学的影响，以及发生YMDD变异HBV对肝脏组织学的影响。研究结果给人印象深刻，考虑到研究中许多病人用拉米夫定治疗1年结束后和在开始NUCAB3017研究之前曾有治疗中断，所以这一结果更有意义。虽然结果发现未发生YMDD变异的病人中组织学疗效最好，但即使出现YMDD变异的病人，仍然有良好的组织学结果。

本研究提出的证据：首次证明了拉米夫定治疗可以逆转HBV引起的纤维化和肝硬化，结合阶段研究中纤维化进展和肝硬化的显著降低，这表明HBeAg未发生血情转化的病人使用拉米夫定长期治疗有明确的理论基础。